Cervello: dal sistema immunitario dipendono la formazione e il funzionamento delle aree deputate alla memoria

I dati pubblicati su Immunity aprono un nuovo capitolo nel campo della neuroimmunologia, con implicazioni per le malattie del neurosviluppo e per quelle neurodegenerative, in primis l’Alzheimer. Il focus è sui meccanismi che, durante lo sviluppo cerebrale, modificano il metabolismo dei neuroni deputati alla memoria.

Rozzano, 15 gennaio 2024 – Il sistema immunitario non si limita a proteggere il cervello da traumi o infezioni, al contrario: grazie alla Ricerca in neuroscienze, oggi sappiamo che svolge molte altre funzioni fondamentali per la salute e il funzionamento dell’organo. Secondo i risultati di uno studio pubblicati su Immunity, le cellule immunitarie che risiedono nel cervello – le cosiddette cellule della microglia – guidano lo sviluppo e la maturazione delle aree dell’ippocampo deputate alla memoria. Lo fanno modificando il metabolismo dei neuroni che compongono queste aree.

Lo studio, coordinato da Michela Matteoli, professoressa ordinaria di Farmacologia in Humanitas University e direttrice del Programma di Neuroscienze di Humanitas, aggiunge un tassello inedito del puzzle sulla relazione complessa tra immunità e sistema nervoso, un tassello che potrebbe cambiare il nostro approccio a diverse malattie del neurosviluppo e neurodegenerative, tra cui l’Alzheimer.

«Abbiamo scoperto che se il recettore della microglia TREM2 non funziona correttamente, i neuroni della memoria nell’ippocampo presentano anomalie nel loro metabolismo energetico durante lo sviluppo, con implicazioni che si protraggono nel tempo – spiega la prof.ssa Michela Matteoli –. La scoperta è entusiasmante non solo perché svela una funzione inedita delle cellule della microglia, ma perché sappiamo che difetti nel metabolismo dei neuroni in questa area sono coinvolti in diverse malattie neurodegenerative, tra cui l’Alzheimer. Il fatto poi che mutazioni in TREM2 costituiscano un fattore di rischio per l’insorgenza della malattia, come dimostrato alcuni anni fa da studi di screening genetico su pazienti, suggerisce la rilevanza di questo processo».

Lo studio è stato svolto in collaborazione con il gruppo di Simona Lodato, a capo del Laboratorio di Neurosviluppo di Humanitas e docente di Istologia ed Embriologia di Humanitas University, Katia Cortese dell’Università di Genova e Rafael Arguello del CNRS di Marsiglia. Tra i finanziamenti che l’hanno reso possibile: l’ERC Advanced Grant ottenuto da Matteoli nel 2022 e una borsa postdoc del programma HiPPO di Fondazione Humanitas per la Ricerca, che ha sostenuto il lavoro di Erica Tagliatti, prima autrice dello studio insieme a Genni Desiato.

Il dialogo continuo tra immunità e cervello: il ruolo di TREM2

Negli ultimi anni, l’idea del cervello come organo privilegiato dal punto di vista immunologico, isolato dal resto dell’organismo, è stata rivoluzionata: grazie alla Ricerca scientifica, oggi sappiamo che a partire dalle prime fasi dello sviluppo fino all’invecchiamento il dialogo continuo tra cellule nervose e cellule immunitarie garantisce il funzionamento del cervello e che le sue alterazioni sono anzi coinvolte in molteplici malattie.

Protagoniste assolute di questa continua interazione sono le cellule della microglia – le cellule immunitarie che risiedono nel cervello – e in particolare un loro recettore, chiamato TREM2, coinvolto in molti processi e identificato già nel 2013 perché, quando mutato, aumenta il rischio di sviluppare demenza e Alzheimer.

Il meccanismo che lega le versioni difettose di TREM2 all’insorgenza dell’Alzheimer è ancora oggetto di studio: scoprirlo potrebbe aprire la strada allo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per la malattia, che è ancora orfana di cure efficaci. Il lavoro pubblicato su Immunity, seppur limitato ai modelli sperimentali, è rilevante perché svela un ruolo inedito di TREM2 proprio nella formazione e nel funzionamento delle aree che presiedono alla memoria, quelle più colpite dalla malattia di Alzheimer.

La scoperta: TREM2 modula il metabolismo nelle aree della memoria

«Secondo i risultati ottenuti in laboratorio, in assenza di TREM2 i neuroni che compongono l’area della memoria nell’ippocampo non solo si sviluppano in ritardo, ma presentano delle anomalie di trascrizione e comportamento che permangono nel tempo, soprattutto di tipo metabolico: se manca Trem2 nella microglia, i mitocondri dei neuroni – che sono delle vere e proprie “centrali energetiche” delle cellule – sono in numero inferiore e hanno una struttura e una funzionalità ridotta», spiegano le prime autrici dello studio, Erica Tagliatti e Genni Desiato. «Per la prima volta abbiamo dimostrato che le cellule della microglia e il loro recettore TREM2 hanno un ruolo nel controllare la maturazione dei neuroni della memoria e soprattutto il loro profilo metabolico».

La scoperta è stata condotta in laboratorio e su modelli preclinici: saranno necessarie ulteriori ricerche per capire le sue reali implicazioni nello studio di malattie come demenze e Alzheimer, ma le strade aperte sono tante. I pazienti con varianti genetiche di TREM2 potrebbero infatti avere problemi di metabolismo – fino a oggi mai considerati – proprio nell’area del cervello deputata alla memoria, problemi che potrebbero indebolire l’area e renderla più suscettibile alla neurodegenerazione. Non solo, ma l’impatto metabolico della mancanza di TREM2, osservato dai ricercatori durante lo sviluppo, potrebbe ripresentarsi in età avanzata, quando sappiamo che i livelli del recettore si riducono in modo fisiologico.

«Questa ricerca dimostra ancora una volta che nel cervello lo sviluppo e l'invecchiamento sono due facce della stessa medaglia e dovrebbero essere studiati congiuntamente. Negli ultimi anni, per esempio, si è scoperto che alcune proteine implicate nei disturbi neurodegenerativi svolgono un ruolo importante già durante lo sviluppo del cervello. Processi disfunzionali a carico di tali proteine durante lo sviluppo possono quindi produrre effetti a lungo termine, anche perché influiscono su un tessuto, come il tessuto nervoso, che non subisce il continuo rinnovo cellulare osservato in altri organi del corpo», conclude Michela Matteoli.