MALFORMAZIONI
CARDIACHE: ALLA BASE ANCHE I FATTORI GENETICI Per SIN e
SICP importante la diagnosi pre e post-natale per le cardiopatie congenite Le cardiopatie congenite (CC) vengono
definite come un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate da alterazioni
strutturali del cuore o dei grossi vasi già presenti durante la vita fetale.
Costituiscono la malformazione più comune alla nascita (40%) e colpiscono circa
un neonato ogni 100 nati vivi in Italia. Le manifestazioni cliniche possono
variare da semplici malformazioni ad esito benigno, a lesioni più complesse,
che richiedono interventi di cateterismo e/o chirurgici multipli, con
risultati, a volte, prognosticamente sfavorevoli. Le CC riconoscono un’origine
multifattoriale: in una piccola percentuale dei casi sono implicate cause
ambientali quali patologie materne (es. diabete mellito, obesità, infezioni
virali come rosolia e influenza), deficit nutrizionali (es. acido folico,
vitamina A e D), esposizione a teratogeni (es. alcool, fumo, farmaci come
talidomide, litio, anticonvulsivanti) e a sostanze chimiche o radiazioni.
Sebbene gran parte delle CC abbiano un contributo eziologico ambientale, è
difficile quantificare il ruolo specifico che i singoli fattori ambientali
abbiano nello sviluppo della patologia e i meccanismi specifici attraverso i
quali alterino la formazione delle strutture cardiache durante le primissime
settimane di sviluppo embrionale. Recenti evidenze cliniche hanno,
inoltre, sottolineato come nella patogenesi multifattoriale delle CC giochino
sempre più un ruolo accertato cause genetiche, attraverso meccanismi complessi
ed eterogenei. Tale complessità è dimostrata, ad esempio, dal fatto che una
stessa malformazione cardiaca possa essere causata da diversi fattori genetici,
così come singole anomalie cromosomiche o geniche possano essere associate a
malformazioni cardiache diverse (fenotipi diversi). In occasione della Giornata Mondiale
delle Cardiopatie Congenite, che ricorre il 14 febbraio, la Società
Italiana di Neonatologia (SIN) e la Società Italiana di Cardiologia Pediatrica
e delle Cardiopatie Congenite (SICP) sensibilizzano le famiglie sull’importanza
delle nuove metodiche emergenti nella diagnosi genetica pre e postnatale
dell’eziologia delle CC, non solo per le implicazioni cliniche in epoca
prenatale (counseling genetico dei genitori), ma anche per gli outcomes a
distanza, consentendo di selezionare i
pazienti a rischio e il più corretto programma di follow up per gli stessi. Per cardiopatie congenite sindromiche si
intendono sindromi in cui alla cardiopatia sono associati altri sintomi
extracardiaci; per molte di esse è stata dimostrata una specifica causa
genetica correlata a variazione dei cromosomi (di numero o di struttura),
mutazioni di uno o più geni, o di copy number variants (CNV, cioè alterazioni
di regioni genomiche di DNA presenti in un numero variabile di copie nel
genoma). “Spesso l’insieme di informazioni
ottenute dalla valutazione clinica del paziente possono essere orientative per
una specifica condizione sindromica, indirizzando il test genetico di
laboratorio più appropriato per la diagnosi”, afferma il
Presidente SICP Gabriele Rinelli. “Talvolta, invece, l’insieme dei dati non
consente di porre una diagnosi a priori di sospetto clinico e si ricorre alla
valutazione di anomalie maggiori o minori del paziente che, elaborate
attraverso database computerizzati ed in associazione a specifici
approfondimenti clinico strumentali, possono formulare a volte un dubbio
diagnostico di anomalia genica”. L’importanza clinica di una diagnosi
precoce è che la conferma genetica di un quadro sindromico può guidare lo
specialista alla ricerca di una particolare cardiopatia congenita, anticiparne
la storia naturale, l’outcome prognostico (che può differire tra pazienti
sindromici e non a parità di cardiopatia), e protocolli di follow up
multidisciplinari personalizzati. Resta, invece, più indaginosa
l’identificazione dei contributi genetici alle cardiopatie congenite non
sindromiche, cioè di quei quadri clinici in cui la cardiopatia congenita è
isolata. Progressi importanti nelle tecnologie di
sequenziamento genico hanno consentito la scoperta di una serie di varianti in
nuovi geni candidati che contribuiscono, probabilmente, all’eziopatogenesi
delle CC non sindromiche. Il sequenziamento massivo parallelo,
o Next Generation Sequencing (NGS), in
particolare, è una tecnologia recente che permette il sequenziamento in
parallelo di milioni di frammenti di DNA o lo studio dell’ESOMA (insieme degli
esoni del nostro organismo, regioni contenenti le informazioni per la corretta
sintesi delle proteine del nostro organismo), consentendo un’analisi di
molteplici geni contemporaneamente, con una resa diagnostica superiore e tempi
più rapidi del sequenziamento tradizionale, e permettendo di identificare la mutazione, ad esempio, che causa una
determinata malattia. Inoltre, se i benefici clinici noti
della diagnosi precoce genetica delle CC includono il trattamento precoce della
cardiopatia e delle condizioni associate, l’opportunità di predire la
probabilità che la malattia si ripresenti in altri familiari risulta
“eticamente” impegnativa, poiché numerosi sono i contributi che possono
influire sulla completa espressione della cardiopatia e della sua gravità. “Nonostante i progressi nella nostra
comprensione della genetica sottostante le CC, la predizione degli esiti
clinici mediante l'utilizzo dei risultati genetici rimane una sfida, conclude il
Presidente SIN Luigi Orfeo. “La sfida per il prossimo futuro sarà rendere
disponibili nuove terapie geniche per rallentare la progressione o prevenire
l'insorgenza delle CC”. UFFICIO STAMPA
SIN Società Italiana di Neonatologia BRANDMAKER sin@brandmaker.it
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